En 2006, un randonneur disparu depuis près de trois semaines dans l'Ouest japonais est retrouvé en hypothermie (22 °C) avec un pouls presque inexistant. Perplexes, médecins et scientifiques ont conclu qu'il devait sa survie et son rétablissement total au fait d'être tombé dans un état proche de l'hibernation. Si les animaux hibernants sont capables de supporter de très longues périodes de jeûne et d'inactivité physique, de telles conditions induisent des effets délétères dramatiques et inévitables chez l'homme. Aujourd'hui, dans le monde entier, des groupes de recherche tentent de percer les secrets de l'hibernation. Leur ambition ? Développer de nouvelles approches et des moyens thérapeutiques inédits applicables à l'homme. Par sa proximité métabolique (taille, poids, rythme cardiaque, alimentation...) et les caractéristiques de son hibernation (longue, continue, sans prise alimentaire ni mobilité), l'ours est un modèle de choix dans plusieurs domaines de la recherche biomédicale.

Reste que comprendre les caractéristiques extraordinaires des ursidés n'est pas chose aisée. Depuis les années 1980, le projet de recherche scandinave sur l'ours brun (SBBRP) suit la population d'ours bruns de la région - environ 3 000 individus vivant à l'état sauvage, la majorité étant en Suède et un peu en Norvège - à des fins écologiques : vie de l'ours, observation de son interaction avec d'autres espèces (y compris l'homme). Dans le cadre de ce projet, des travaux sur la physiologie de l'hibernation et ses applications en médecine humaine ont commencé il y a une dizaine d'années. Parmi les équipes scientifiques impliquées (cardiologues, néphrologues...), nous étudions plus spécifiquement le tissu musculaire. Les animaux sont équipés de colliers, de sorte qu'on peut les suivre soit avec un récepteur GPS, soit par radio très haute fréquence (VHF). Tous les ans, une cinquantaine de nouveaux ours sont marqués. Sur ce nombre, cinq à huit sont sélectionnés pour les protocoles d'étude. Fin février 2020, nous étions encore en Suède pour prendre des données.

Comment cela se passe-t-il en pratique ? Grâce à la puce GPS, nous localisons la tanière où l'animal hiberne. Sans faire de bruit, nous ouvrons le repaire, puis nous plaçons une grille devant pour éviter toute attaque et nous anesthésions l'ours directement dans son antre. Ensuite, nous le sortons avec précaution. Avec nos collègues vétérinaires, nous enregistrons son poids et ses mensurations, et effectuons les prélèvements (sang, poils, fèces, peau par microbiopsies, tissu adipeux sous-cutané et muscle) qui seront analysés au laboratoire. Enfin, nous le remettons dans la tanière, qui est soigneusement refermée. En été, la logistique est différente, car cet animal sauvage se déplace dans son milieu naturel : on travaille en hélicoptère, à partir duquel on effectue le repérage, puis on anesthésie l'ours avec une seringue hypodermique, avant de faire les prélèvements. La différence entre l'été et l'hiver permet de comparer les périodes d'activité et d'inactivité pour évaluer l'impact de l'absence de nourriture sur la physiologie de l'ours.

Prise de poids importante

Qu'avons-nous appris sur le phénomène d'hibernation et les mécanismes en jeu ? Durant toute la période active et encore plus en automne, les mammifères hibernants prennent du poids - jusqu'à 30 % de gain pour les ours bruns du nord de l'Europe, par exemple. Ils accumulent suffisamment de graisses dans l'organisme pour satisfaire les besoins énergétiques de la période d'hibernation à venir. Plusieurs semaines avant l'entrée dans cet état, l'activité physique, le rythme cardiaque et la température corporelle des ours bruns commencent à diminuer. Lorsque la neige arrive et que les températures deviennent négatives, les animaux gagnent leur tanière (différente chaque année) et leur activité nerveuse sympathique diminue (le système sympathique est une composante du système nerveux autonome) : l'hibernation commence.

Le flux sanguin diminue, mais l'inhibition des processus de coagulation permet d'éviter la formation de caillots. Le rythme cardiaque chute de 75 %, jusqu'à 10-20 battements par minute, et la fréquence respiratoire de 50 %, jusqu'à 5 respirations par minute. La filtration rénale est aussi fortement diminuée. Pendant l'hibernation, qui va durer la moitié de l'année, les ours resteront inactifs, sans manger ni boire, sans uriner ni déféquer, et sans sortir de leur état de torpeur. Contrairement aux petits hibernants de moins de 10 kg (rongeurs, chauve-souris) dont la température corporelle chute drastiquement jusqu'à atteindre des valeurs proches de 1-2 °C, les ours (80-200 kg en Europe) maintiennent leur température corporelle à des niveaux relativement élevés (32-35 °C), mais leur taux métabolique est tout de même diminué d'environ 75 %. Les besoins énergétiques incompressibles pour le maintien des fonctions vitales sont satisfaits par l'utilisation des graisses, l'oxydation des lipides assurant aussi la fourniture en eau.

De manière surprenante, et à la différence de l'homme immobilisé (alitement prolongé, sédentarité), les ours inactifs et à jeun sur de très longues périodes ne montrent aucun signe d'ostéoporose ; ils ne perdent que très peu (généralement moins de 20 %) de masse et de force musculaires ; leur concentration plasmatique en urée ou ammoniaque n'augmente pas. Au réveil, le fonctionnement de tous les organes est parfaitement normal. La dormance hivernale de l'ours brun constitue donc un excellent modèle d'étude pour comprendre comment un organisme peut supporter, a priori sans conséquence néfaste pour sa santé, l'absence d'apport alimentaire et d'activité physique sur de très longues périodes.

Au niveau musculaire, des mécanismes spécifiques qui permettent l'épargne des protéines dans de telles conditions ont été mis en évidence. L'ATP est la molécule qui contient l'énergie - le fuel ultime du métabolisme. Pour créer ce carburant, l'organisme consomme des sucres et des lipides. Ce que nous avons observé dans le muscle de l'ours hibernant, c'est une production réduite d'ATP. Cette production résiduelle est due essentiellement à la consommation de graisses. Toutefois, on constate par ailleurs que tous les mécanismes qui servent à consommer le glucose - la glycolyse - restent actifs, ce qui n'est pas vrai chez tous les hibernants. Mais si la glycolyse semble maintenue, la dégradation du glucose qui en résulte ne sert pas à produire l'ATP (voir ici et ici). Le maintien de stocks de glucose et de la capacité à le consommer explique qu'un ours réveillé de manière inopinée en plein milieu de son hibernation est capable de sprinter sur une pente enneigée et pentue sur 2 km, tout en ayant reçu une seringue hypodermique dans les fesses. Par ailleurs, une équipe japonaise a également montré que les systèmes de production du glucose dans le foie sont actifs en hibernation, assurant à des organes comme le cerveau - qui ne consomme pas de graisses - une fourniture continue en sucres.

L'animal n'urine pas

Une autre caractéristique étonnante de l'hibernation concerne le rein : l'ours hibernant n'urine pas. Dans le fonctionnement habituel, le produit de la dégradation finale des protéines, renouvelées en permanence, est l'urée, composé toxique éliminé par l'urine. Sans uriner, comment l'animal fait-il pour ne pas s'intoxiquer ? Comment se fait le recyclage des protéines ? Il a été constaté que le niveau des protéines corporelles change très peu, on suppose donc que l'azote contenu dans l'urée est lui-même recyclé. Par quel mécanisme ? Personne ne le sait.

Ainsi, pour la plupart des caractéristiques extraordinaires de l'hibernation, nous commençons à peine à avoir une idée de certains mécanismes en jeu. In fine, si ces animaux hibernent, c'est en raison du manque de nourriture. N'oublions pas que ce sont des hibernants facultatifs : dans le nord de la Grèce, où la nourriture reste accessible l'hiver, les ours bruns n'entrent pas en dormance. Toutefois, on ignore encore ce qui, au niveau moléculaire, déclenche l'entrée de l'animal dans sa tanière et sa sortie.

Depuis dix ans, les progrès sont constants. Mais la difficile accessibilité des animaux tout au long de l'année rend délicate l'analyse continue de leur physiologie - la première observation in situ de l'hibernation d'ours noirs sauvages en Alaska remonte à 2011 seulement. Pourtant, la recherche biomédicale reste très intéressée par toute l'ingéniosité que la nature a placée dans ces processus d'hibernation, promesse de multiples progrès pour la santé humaine (lire ci-contre). Les modèles d'étude conventionnels en biologie et en médecine (surtout des souris) sont utilisés pour reproduire les situations pathologiques observées chez l'homme, afin d'en comprendre le développement et de tester des stratégies thérapeutiques. En complément de cette démarche indispensable, l'exploration de la biologie de l'hibernation permet d'aborder ces mêmes pathologies sous l'angle de la résistance naturelle à leur survenue. Une telle approche bio-inspirée ouvre de nouveaux horizons dans la recherche biomédicale, mais également dans le domaine de l'exploration spatiale.

En effet, alors que sont envisagées des missions de plus en plus longues dans l'espace profond, l'intérêt des agences spatiales pour la torpeur et l'hypométabolisme est grandissant. Une compréhension complète des mécanismes en jeu est encore lointaine et reste un défi pour les biologistes, mais l'idée d'une pseudo-hibernation des équipages, qui rendrait possible le voyage habité vers Mars, est d'actualité. Mimer certaines caractéristiques de cet état de torpeur limiterait les situations de stress psychologique lors d'un confinement de longue durée, permettant une protection des tissus musculaires et osseux en microgravité, et limitant les apports nutritionnels, qui représentent un coût important en termes de poids embarqué.

Photo : De novembre à avril, en raison du manque de nourriture, l'ours brun hiberne - seul ou avec ses jeunes âgés de moins de 2 ans (ici, en Suède). Sa tanière est rustique, creusée à flanc de colline, ou sous une souche d'arbre ou un rocher © Siegfried Klaus