Fluor 18, iode 131, technétium 99: ces noms, familiers des radio-pharmaciens mais mystérieux pour le grand public, sont au coeur de millions d'examens médicaux chaque année. Invisibles mais indispensables, ces radionucléides permettent de voir et parfois même de traiter à l'échelle cellulaire. Leur fabrication mobilise des installations de pointe où la physique nucléaire se met directement au service de la médecine, en rendant possible la mise au point de nouveaux isotopes adaptés aux besoins de la cancérologie.

La médecine nucléaire connaît actuellement un fort développement en thérapie et en diagnostic, souvent réunis dans une approche combinée appelée théranostique (lire : La médecine nucléaire entre dans l'ère théranostique). Cette stratégie repose sur l'association de radionucléides avec des molécules vectrices capables de conduire la radioactivité précisément jusqu'aux cellules malades.

D'où proviennent ces radionucléides? Certains d'entre eux existent dans la nature, comme le plomb 212, issu de la chaîne de désintégration du thorium 232, dont la demi-vie se compte en milliards d'années. Mais la grande majorité est fabriquée artificiellement, grâce à des réactions nucléaires où un noyau est bombardé par des nucléons (neutrons ou protons) pour donner naissance à un nouvel isotope radioactif. Ces particules sont obtenues soit dans des réacteurs nucléaires (pour les neutrons), soit dans des accélérateurs comme les cyclotrons ou les synchrotrons (pour les autres projectiles).

Les réacteurs nucléaires produisent la plupart des radionucléides employés à des fins thérapeutiques et une grande partie de ceux pour l'imagerie médicale. Ils fournissent notamment l'iode 131, utilisé pour l'exploration et le traitement de la thyroïde, et le molybdène 99, précurseur du technétium 99, principal radio-isotope pour les radiodiagnostics. Aujourd'hui, près de 75 % des examens de scintigraphie ont recours au technétium 99 (qui a une demi-vie de six heures). Ce molybdène 99 est issu de la fission en réacteur de l'uranium 235 : environ 6 % des fissions de ce noyau créent du molybdène, qui a une demi-vie de soixante-six heures. Les cibles sont de petites plaques d'aluminium contenant de l'uranium. Autrefois fabriqué à partir d'uranium hautement enrichi, proche de la qualité militaire (95 % d'enrichissement), il est désormais produit avec de l'uranium enrichi à 20 % seulement, conformément à une réglementation récente de l'Agence internationale de l'énergie atomique.

LE «LABORATOIRE CHAUD», UNE PIÈCE SPÉCIALE DE RADIO-PHARMACIE

«Le molybdène 99 est livré dans de petits conteneurs de la taille d'une batterie de voiture, une ou deux fois par semaine, dans les centres français de médecine nucléaire, décrit Chloé Lamesa, praticienne spécialiste au centre de lutte contre le cancer Oncopole-Claudius Regaud et présidente de la société française de radio-pharmacie. Le technicium est ensuite obtenu par décroissance en se détachant de l'alumine sur lequel le molybdène -le radionucéide père- est fixé. » Cette opération délicate est réalisée dans une pièce spéciale du service de radio-pharmacie, le «laboratoire chaud», soumise à la stricte réglementation en matière de radioprotection et de préparation de produits pharmaceutiques. «Les doses de traceurs injectées au patient sont mesurées à l'aide d'une chambre d'ionisation étalonnée (activimètre) et sont confinées dans des seringues munies de caches plombés, afin de limiter au maximum l'irradiation du personnel», précise la spécialiste.

Les réacteurs nucléaires ne sont pas les seuls à produire des atomes radioactifs d'intérêt médical: les accélérateurs comme les cyclotrons ou les synchrotrons jouent aussi un rôle important. Certains hôpitaux disposent même de leur propre cyclotron, permettant d'employer immédiatement les radionucléides fabriqués. Ainsi, au CHU de Toulouse, le fluor 18, utilisé comme traceur par la tomographie à émission de positons (TEP) pour le dépistage, est obtenu en bombardant de protons issus d'un cyclotron des molécules d'eau enrichies en oxygène 18. «L'oxygène est un élément voisin du fluor dans la classification périodique, précise Chloé Lamesa. Une réaction nucléaire le transforme en fluor 18. Après deux ou trois heures d'irradiation, le fluor 18 radioactif est isolé puis fixé sur une molécule de glucose donnant naissance au fluorodésoxyglucose.» Après contrôle, cette solution injectable est administrée au patient. Dans l'organisme, le fluor 18 se transforme en oxygène 18 avec une demi-vie de cent dix minutes, en émettant des positons détectés par les caméras TEP.

Fluor 18, technétium 99 et iode 131 figurent parmi les radionucléides les plus courants. Mais dans un contexte où les besoins de la cancérologie se font croissants, leurs propriétés physiques et chimiques ne sont pas toujours idéales. Les chercheurs explorent donc des isotopes moins classiques en vue de concevoir de nouvelles thérapies. «Plus de 4 000 radionucléides ont déjà été créés dans le monde, mais seulement 200 environ présentent des caractéristiques intéressantes pour la médecine», explique le physicien Thierry Stora, coordinateur du programme Medicis au Cern, à Genève (Suisse). Parmi eux, le lutétium 177, étudié depuis les années 1990, s'est révélé particulièrement prometteur: il émet un rayonnement bêta d'intensité modérée, qui limite les dommages aux tissus sains, ainsi qu'une faible émission gamma, utile pour le suivi par imagerie. Après des années de mise au point et d'essais cliniques, ce radionucléide est devenu en 2017 un traitement reconnu contre certaines tumeurs neuro-endocrines et le cancer de la prostate métastatique.

UN USAGE DES ISOTOPES PLUS CIBLÉ ET PLUS PUISSANT

Outre les réacteurs, des accélérateurs de recherche comme celui du Cern ou celui d'Arronax à Saint-Herblain, près de Nantes, fournissent également des radionucléides innovants. C'est pour cela qu'a été lancé en 2013 le programme Cern-Medicis, qui tire parti du faisceau de protons de l'installation Isolde, en vue de mettre au point des isotopes novateurs destinés à la recherche médicale. Le premier lot, en 2017, était constitué de terbium 155 (demi-vie de cinq jours). «Ce radio-isotope est considéré comme prometteur pour le diagnostic du cancer de la prostate, comme l'ont montré de premiers résultats, indique Thierry Stora. Aujourd'hui, nous synthétisons aussi du terbium 161 (demi-vie de sept jours), qui émet à la fois des électrons de basse énergie adaptés à la radiothérapie et des rayons gamma adaptés à l'imagerie. Les propriétés chimiques du terbium 161 s'apparentent à celles du lutétium 177, mais le terbium 161 devrait être plus performant, puisqu'il émet environ deux fois plus d'électrons de courte portée utilisables à des fins thérapeutiques» (1).

Le programme Medicis a également permis de produire du samarium 153 purifié. Cet isotope est déjà employé en soins palliatifs pour soulager les douleurs liées aux métastases osseuses, notamment dans les cancers de la prostate, du sein ou du poumon. Jusqu'ici, il était toujours mélangé à du samarium 152, stable et non radioactif, qui limitait son efficacité thérapeutique en freinant son absorption par les cellules. «Grâce à nos installations de spectrométrie de masse, nous sommes parvenus à isoler et collecter le samarium 153, ouvrant la voie à un usage plus ciblé et plus puissant», relate Thierry Stora (2).

Depuis 2020, le programme Prismap coordonne la mise à disposition de nouveaux radionucléides pour la recherche biomédicale au niveau européen. Ce consortium rassemble 26 instituts de treize pays, fédérant réacteurs, accélérateurs, installations de séparation de masse et centres de recherche biomédicale. «Notre but est de créer un point d'entrée unique pour une communauté scientifique et médicale encore dispersée, à l'image du National Isotope Development Center américain, lancé dans les années 2010. Initialement prévu jusqu'en 2025, Prismap devrait être prolongé jusqu'en 2030, afin d'accompagner la demande croissante en médicaments radio-pharmaceutiques», explique encore Thierry Stora, également coordinateur de ce programme.

De Cern-Medicis à Prismap, l'Europe s'organise donc pour fournir aux hôpitaux et aux laboratoires une nouvelle génération de radionucléides, mieux adaptés et plus sûrs. Une dynamique qui illustre un même fil conducteur: celui d'atomes instables qui, paradoxalement, contribuent à stabiliser des vies.